이화여대 이혁진 교수[박광준 기자] 이화여대(총장 김은미)는 약학과 이혁진 교수 연구팀이 서울대 및 툴젠과 공동연구로 혈우병 생쥐에게 mRNA(메신저리보핵산) 약물을 체내로 전달하는 방법을 통해 혁신적 혈우병 치료 가능성을 확인했다.

이혁진 교수팀은 서울대 국제농업기술대학원 염수청 교수팀, 툴젠 송동우 박사팀과 함께 간에서 생성되는 혈액응고억제 물질인 안티트롬빈을 저해하는 유전자교정 치료제 개발에 관한 연구 논문을 21일 국제학술지 '사이언스 어드밴시스' 최신호에 게재했다.

피가 멎지 않는 질환인 혈우병은 혈액응고인자의 돌연변이로 발생하는데 치료제 시장이 10조원에 달할 정도로 유전질환 중에서도 환자 수가 많다.

현재 혈우병 치료는 혈우병 타입별로 적합한 응고인자 단백질을 투여하는 방식이 사용되고 있다. 이러한 응고 단백질 제제는 반감기가 짧아 며칠에서 몇 주에 한 번씩 평생 동안 투여를 받거나 치료 효과때문에 새로운 치료전략이 필요한 상황이다.

공동 연구팀은 기존 응고인자 단백질에 대한 항체가 생겨 치료가 어려운 환자들을 포함해 거의 모든 혈우병 환자를 치료대상으로 하는 보편적 치료 전략에 관한 연구를 수행했다. 연구팀이 시도한 방법은 혈우병 치료에서 부족한 응고인자를 직접 채워주는 기존 방식과는 달리 또 다른 응고전달 통로에 관여하는 안티트롬빈 유전자를 조절해 혈액응고에 필수적인 트롬빈 형성을 회복시키는 일종의 우회전략(Bypassing)이다.

연구팀은 안티트롬빈 유전자에 대한 유전자가위(CRISPR) mRNA를 지질나노입자(LNP)로 전달하는 방법을 통해 혈중 안티트롬빈 양을 70% 이상 감소시키고 이 효과가 최소 10개월 이상 지속되는 것을 확인했다. 

또 두 가지 중증 혈우병 모델인 F8-인트론22역위(A형) 및 F9-녹아웃(B형) 실험쥐에 주입했을 때 혈액응고에 관여하는 트롬빈 형성에 대한 전체적 지표들이 효율적으로 개선되는 결과를 입증했다.

연구팀은 또한 수일 안에 체내에서 대사될 수 있는 지질나노입자(LNP)를 사용함으로써 필요한 시간 동안만 유전자교정 도구를 세포에 노출시키는 비교적 안전한 방법을 사용했다.

이혁진 이화여대 교수는 “본 연구에 사용된 이온화 LNP는 기존 양이온 LNP의 낮은 전달효율과 독성을 극복할 수 있도록 자체 개발됐다"면서, "크리스퍼는 원하는 교정을 위한 시간이 많이 필요하지 않아 생체 내에서 반감기가 짧은 LNP가 바이러스 전달체보다는 안정성 확보 측면에서 더 적합할 수 있다”고 전망했다.

김영호 툴젠 대표는 “차별화된 작용 매커니즘으로 기존 사용 제품과 경쟁할 수 있도록 앞으로 진행할 비임상시험 등을 빠르게 잘 마쳐 임상에 진입할 수 있도록 노력하겠다”고 전했다.

이 연구는 한국연구재단, 교육부, 식품의약품안전처의 지원을 받아 수행됐다.